脑梗死期间缺血区血管重新恢复血流灌注,导致梗死区内出现继发性出血,这种现象称之为出血性脑梗死(HI)或脑梗死后出血转化(HT)。大面积脑梗死,特别是房颤脑栓塞患者,由于血脑屏障的广泛破坏,常伴有出血转化。静脉溶栓和血管内治疗后的出血转化也是HT的常见原因。

目前,国内改善微循环的药物多数都禁用于HI。银杏内酯注射液作为一种活血化瘀、通经活络的药物,理论上可能有增加梗死后出血血肿扩大的风险,但在实际的临床工作中,发现该药不但未增加颅内出血的扩大,而且有效降低了患者的脑水肿,改善神经功能。本研究旨在探索银杏内酯注射液治疗HI的安全性和有效性。

资料与方法

选择沈阳市第一人民医院神经内科2016年1月—2017年12月住院的HI患者81例,随机分为两组。对照组予以常规药物治疗,治疗组在其基础上加用银杏内酯注射液10 ml/次,生理盐水250 ml稀释,静脉滴注,每天1次,连续使用14 d。

 所有患者于治疗前及治疗7、14、90 d后记录NIHSS评分;于治疗7、14、90 d后记录mRS评分(改良Rankin量表)及ADL评分(Barthel指数),并记录各种不良事件及退出研究的原因。所有患者治疗前后复查血常规、尿常规、血凝系列、肝肾功能。对于出血转化严重和病情严重的患者,定期复查头CT或头MRI,观察颅内病情变化。

结果

1. 基线资料 两组患者治疗前基线特征之间的差异无统计学意义,见表1。

       2. 两组用药安全性比较和退出情况

本研究共纳入81例患者,多数为大灶脑梗死,其中死亡4例,失访1例。其余76例(每组38例)均完成了治疗后7、14、90 d的随访和评估,两组患者均未出现药物过敏及肝、肾功能恶化等不良反应。 治疗组影像学观察出血有无扩大及脑水肿的变化情况,对于脑实质出血(PH)型患者,出血面积大不能用抗血小板药物,在家属知情同意的基础上,应用银杏内酯注射液,并定期复查头CT(图1),结果显示,出血没有扩大且脑水肿减轻。对于病情严重的大灶脑梗死患者,定期复查头CT或MRI(图2),结果显示,脑水肿消退明显,中线无明显移位,颅内出血转化未扩大,动脉未见明显管腔狭窄。结果进一步说明,银杏内酯注射液不会增加出血风险。

图1 治疗组PH患者入院、银杏内酯注射液治疗14、90 d CT图

图2 治疗组大灶梗死患者溶栓24 h、银杏内酯注射液治疗7 d CT图和治疗14 d MRA图

3.两组用药后疗效评价 

治疗7、14、90 d后,对两组患者的NIHSS评分、mRS评分及ADL评分进行比较。治疗组和对照组在用药7 d后各项指标未见明显统计学差异;而在用药14、90 d后,治疗组的NIHSS评分、mRS评分较对照组显著降低,ADL评分显著提高,两组差异具有统计学意义(P<0.05),见表2、3。

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

表3 两组患者治疗后mRS评分及ADL评分比较

讨论

关于梗死后出血转化的机制,目前有较多的研究,认为它是一种复杂的多因素累积的结果。在缺血开始的几秒到数分钟后,ATP数量开始减少,随后Na⁺-K⁺ATP酶活性终止,这导致了各种细胞代谢紊乱,血脑屏障被破坏;此外,缺血还会导致强烈的炎症反应,进一步破坏了脑血管解剖结构,干扰了生理代谢。当缺血组织再灌注时,由于血脑屏障被破坏,脑血管自动调节能力受损,红细胞从血管中溢出,最终导致了梗死后出血转化。 出血性转化的严重程度有广泛的范围,从梗死组织中轻微的点状出血到大灶的血肿延伸到梗死的边缘。这对临床提出了很多治疗挑战,抗血小板聚集药物、活血化瘀类中药提取物是否可以应用于HT患者?这些药物是否会使HT患者颅内出血扩大?林智等研究认为,对出血性转化患者的治疗,可以根据患者的ECASS分型做出治疗选择,对于HI1型及HI2型患者可继续给予抗血小板药物,对于PH1型及PH2型患者应停用抗血小板药物,但不需使用止血药物。本实验对部分HI型患者给予抗血小板聚集药物治疗,未见有出血扩大。银杏内酯注射液其主要功能是活血化瘀、通经活络。国内的多项研究表明,银杏内酯注射液能改善缺血性卒中患者神经功能缺损,联合静脉溶栓治疗不会增加颅内出血的风险。

本研究表明,银杏内酯注射液不会引起HT患者颅内出血的扩大,而且可有效减轻脑水肿,与对照组比较,治疗组患者14、90 d的NIHSS、mRS评分较对照组明显减低、ADL评分明显增高,差异具有统计学意义(P<0.05),可明显改善患者的临床预后。 银杏内酯注射液主要成分为银杏内酯ABC和白果内酯,其中银杏内酯ABC主要为抗血小板聚集的作用,而白果内酯有更强的神经保护作用,它可以减轻脑水肿、缩小梗死体积、保护线粒体功能、保护血管内皮细胞、上调内皮细胞生长因子进而促进血管内皮细胞增长。此外,白果内酯还具有抗炎、抗氧化作用,又起到了保护血脑屏障的作用,防止血肿继续扩大。 综上所述,银杏内酯注射液为HT患者的药物治疗提供了一种可能,它不但不会造成患者颅内出血的扩大,而且会有效保护血脑屏障、减轻脑水肿、减小梗死体积、促进血肿吸收,改善患者临床功能。本次研究的主要人群是HI型患者,只有2例PH型患者应用了银杏内酯注射液,所以对PH型患者应用银杏内酯的安全性,仍需要更多样本的研究。

文献来源:冯龚, 毕思伟, 李莉,等. 银杏内酯注射液治疗出血性脑梗死的临床安全性有效性分析[J]. 药物评价研究, 2018, 041(007):1179-1184.