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新一代靶向药,早用早好,还是救命稻草?

2019-07-10 14:54:30  来源:互联网

(一)

对很多中国肺癌患者而言,奥希替尼(Osimertinib,商品名泰瑞沙)是个家喻户晓的明星药物。早在2017年3月正式在中国大陆上市之前,患者就已经非常熟悉它以前的小名:AZD9291。

这是一个治疗肺癌的第三代EGFR靶向药物,由于效果好,很多人称它是“神药”。

以往,奥希替尼的标准用法,是EGFR基因敏感突变患者的“二线治疗”,也就是患者使用一代靶向药(比如易瑞沙,凯美纳)耐药后使用。约有一半使用一代靶向药的患者会因为出现T790M突变而耐药。这个时候,使用奥希替尼效果很好,远超化疗,因此受到患者的极大追捧。(扩展阅读:肺癌新药泰瑞沙,凭啥以火箭速度在中国上市?)

对很多人而言,最好的东西应该留到最后用。因此,先用一代靶向药,然后把奥希替尼留到耐药后使用(二线治疗),似乎是最合理的。

但越来越多专家开始探讨一线使用奥希替尼的可能性。

因为真正能二线治疗中从奥希替尼获益的肺癌患者比例不够多。

为啥呢?

原因不止一个,也可能因为身体状态不好等不到二线,可能因为耐药后没有T790M突变,也可能有T790M突变,但检测出现了假阴性而漏掉了,等等。

事实上,无论是临床试验中,还是真实世界研究,都发现绝大多数EGFR突变肺癌患者,在对一代药物耐药后根本用不上三代药物!

在奥希替尼的全球研究中(代号FLAURA),一线使用一代靶向药的患者,耐药后只有46%的患者进行了二线治疗,而其中只有43%的患者检测出T790M突变,并最终用上奥希替尼。

46% x 43%=20%。

也就是说,5个携带EGFR敏感突变的患者中,只有1个最终用上了三代药。

真实世界数据如何呢?也差不多。

比如,来自日本的研究显示,在所有对一线EGFR靶向药耐药的患者中,只有25.8%的患者检测出T790M突变,而最终用上奥希替尼的患者人数只有23.7%。

依然1/4都不到!

看到这个图,很多人会问:不是说有一半左右耐药患者都有T790M突变么?为啥在真实世界研究中,检出T790M突变患者比例这么低呢?

主要是因为很多患者一线治疗后,由于体质下降等因素,进展后不能或不愿再做组织穿刺,只能用无创的血液检测。它相对组织检测而言,难度更大,假阴性率更高,所以可能漏掉一些有T790M突变的患者。

总而言之,无论临床研究,还是真实世界数据,奥希替尼只用于二线的话,能帮到的患者比例其实只是一小部分,不到25%。

为什么研究奥希替尼的一线使用?最核心的目的,就是想看看剩下那75%左右的EGFR敏感突变患者,有没有可能从中获益。

从理论上讲,奥希替尼可以做一代靶向药能做的几乎所有事情,而且还有新功能,如果患者初诊为EGFR突变肺癌后就直接用上奥希替尼,会不会让更多人从奥希替尼获益?更重要的,有没有可能延缓耐药的发生?

这就像有两盘菜,一盘开胃小菜(一代药),另一盘招牌热菜(三代药)。我们习惯了两个菜都点,先吃开胃凉菜,没吃饱再吃热菜。但有人好奇,如果直接吃热菜,会不会其实吃得更饱,满足感更强?

对于初诊的患者,下面两个方案到底应该怎么选?

A 先用一代(或二代),耐药后用三代或其它药物。

B 直接用三代,耐药后用其它药物。

要回答这个问题,需要两方面的重要数据:

1:用于一线治疗的时候,奥希替尼是不是比一代药物更好?

2:用于一线治疗的时候,一直使用奥希替尼,患者是不是比一代药物+奥希替尼活得更好更久?

(二)

第一个问题的答案很明确:是!奥希替尼在一线治疗中完爆一代靶向药物。

在3期大型双盲临床研究FLAURA中,五百多名(60%以上亚裔)有EGFR敏感突变的新诊断肺癌患者被平均分为两组,一组接受目前的标准治疗(一代靶向药),一组接受奥希替尼。结果奥希替尼完胜!

中位无进展生存时间:奥希替尼18.9个月,标准疗法10.2个月,提高了整整8.7个月。

中位持续缓解时间:奥希替尼17.2个月,标准疗法8.5个月。

显著副作用发生比例:奥希替尼34%,标准疗法45%。

所以,毫无疑问,奥希替尼比一代靶向药物更优。疗效更好,显著副作用更少。因为效果显著,研究被发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上。

基于这个数据,FDA直接批准奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。

更为重要的是,奥希替尼对于有脑转移的患者效果也很好,这和一代药物有本质差异。

EGFR突变肺癌患者,容易发生脑转移,但一代EGFR靶向药物,突破血脑屏障能力弱,进入大脑的比例低,因此对脑转病灶效果不佳。在动物试验中,科学家发现奥希替尼可以更好地突破血脑屏障,对脑转移也能起效!

很幸运,临床试验也证明确实如此!面对脑转移患者,一线治疗用奥希替尼,中位无进展生存达到了15.2个月,而1代靶向药物是9.6个月。

因此,如果在诊断的时候就已经发现脑转移,那么一线就使用奥希替尼,尽快控制脑转移肿瘤生长,看起来是更好的选择。

对于这些人,凉菜就别吃了,直接上正餐更好。

但如果没有脑转移呢?

这时一代药物是有效的,所以情况就要复杂一些了。如何选择,取决于刚才第二个问题答案。

“一线就使用奥希替尼,患者是不是比一代药物+奥希替尼活得更好更久?“

这个数据会由代号为FLAURA的大型临床研究提供,目前最终数据还没有公开,预计在今年9月的欧洲肿瘤年会上能看到。但从目前的趋势来看,一线使用奥希替尼的患者,无疾病生存期延长了近一倍,而总生存率曲线和对照组已经明显分开,相比一代靶向药,中期分析显示一线使用奥希替尼显著降低了37%的死亡风险,领先优势明显。

不出意外的话,将给患者带来一个好消息。

(三)

虽然大家还在等待最后的生存期数据,但奥希替尼成为一线用药选择,看起来已经是不可阻挡的趋势。

2018年初,FDA已经批准了奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。很快,美国的肺癌治疗指南里,奥希替尼被列为一线治疗的推荐药物。

在最新的2019 V3版NCCN指南中,EGFR突变晚期肺癌患者的一线治疗有五种药物可选用:奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼。五种药物中,奥希替尼获得优先(preferred)推荐,这是该指南历史上第一次出现EGFR靶向药物的优先推荐

随后,奥希替尼又相继被欧洲ESMO指南,亚太肺癌指南和日本肺癌指南列为一线治疗推荐,甚至是优先推荐。

那咱们中国呢?

现在中国EGFR基因敏感突变的肺癌患者有多个药物可以选:一代的易瑞沙,凯美纳,特罗凯,二代的吉泰瑞,和三代的泰瑞沙。

另一个二代药物达克替尼应该也快上市。

2018年,奥希替尼在中国已经提交了一线治疗申请并进入快速审批通道,不出意外的话,相信很快就会有结果。如果获批,相信它会成为EGFR敏感突变晚期肺癌患者的一线标准治疗。

但同时,我不认为奥希替尼会取代全部其它靶向药物。

药物选择是个复杂的决定,需要考虑病情,患者状态,疗效,副作用,经济,医保等综合因素。因为这些原因,中国会是多个药物共存的情况。对患者而言,选择多固然头疼,但比没药用好多了,算是个幸福的烦恼。

总之,奥希替尼的故事告诉我们,好药不一定要留到最后用,就像热菜不一定留到最后吃。科学使用药物,让患者活得更久,活得更好,和肿瘤长期共存,才是我们的终极目标。

致敬生命!

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